Sindrome de Down

RESUMEN
Las propiedades plásticas del cerebro contribuyen de manera decisiva a: promover su desarrollo
y mantener su función a todo lo largo de nuestra existencia; ser modulado y modificado
por las influencias ambientales; recibir, almacenar y evocar la información; compensar
o corregir, en grado variable, la pérdida ocasionada por una lesión. La plasticidad es, por
tanto, la propiedad que permite que la genética sea corregida y rectificada por la experiencia
vital de cada individuo. Esta propiedad, sin embargo, tiene unos límites que están
impuestos, en condiciones normales, por la propia naturaleza del sistema nervioso, y en condiciones
patológicas, por el grado, la naturaleza y la extensión de la lesión que haya padecido.
El síndrome de Down implica una nueva realidad. Es un cerebro mediatizado por unas
alteraciones de origen génico que constriñen su pleno desarrollo y función. Por su difusa presencia
a lo largo y a lo ancho de las estructuras cerebrales, quedan afectados en mayor o
menor grado variados sistemas implicados en funciones distintas: lo motórico, lo sensorial,
lo verbal, determinados aspectos relacionados con lo cognitivo y con lo adaptativo. La atención
temprana aplicada a los niños con síndrome de Down tiene el objetivo de aprovechar
las neuroplasticidad para activar y promover las estructuras que han nacido o que se han
de desarrollar de un modo deficiente. Pero el experto en atención temprana ha de atender
al individuo en su conjunto, tratando de conseguir el desarrollo más equilibrado posible.
Debe saber que la plasticidad funciona pero que tiene un límite, y que es contraproducente
tratar de superarlo a costa de un desequilibrio en el desarrollo de toda la propia persona
en su conjunto, y de la unidad en la que esa persona se encuentra: la familia. Debe saber
que el exceso de estímulos, o el desorden en su aplicación, provocan confusión en los sistemas.
Por último, en el síndrome de Down no sólo hay problemas biológicos en las etapas de
formación y desarrollo del cerebro: los sigue habiendo a lo largo de la vida. Por eso, ya no
sólo hablamos de atención temprana sino de atención permanente.
La plasticidad del sistema
nervioso central
Concepto, formas y expresión
Todo el concepto y la estrategia de la atención
temprana se basa en una propiedad fundamental
de los seres humanos: la plasticidad de
su sistema nervioso que denominaremos neuroplasticidad.
La neuroplasticidad se define como la capacidad
que tiene el sistema nervioso para responder
y, sobre todo, para adaptarse a las
modificaciones que sobrevienen en su entorno,
sean cambios intrínsecos a su propio desarrollo,
o cambios ambientales en el ambiente,
incluidos los que poseen un carácter agresivo.
Como sistema dispuesto y preparado para recibir
toda la información sensorial, procesarla e
integrarla, y como sistema capaz de generar
respuestas y ejecutar funciones, la plasticidad
del sistema nervioso le permite adaptarse a las
circunstancias que varían en uno u otro sentido.
La neuroplasticidad del cerebro, pues, se
mide por su capacidad adaptativa, es decir, su
capacidad para modificar su propia estructura,
organización y funcionamiento.
Tanto durante el desarrollo como durante el
envejecimiento se producen cambios en la
organización del sistema nervioso central
(SNC). Además, maniobras con particular exi- gencia (como puede ser el ejercicio continuado,
la práctica intensa, o las necesidades propias
del día a día) provocan modificaciones en el
SNC que influyen en el aprendizaje y en la
memoria.
También los sucesos traumáticos que lesionan
el SNC y se acompañan de deprivación o
desaferenciación sensorial inducen cambios
plásticos en su área correspondiente, y en la de
otras áreas corticales, que pueden adoptar las
siguientes formas: (1) La adaptación de un área
homóloga (p. ej., en el hemisferio contralateral).
(2) La asignación de otra área de función distinta:
sustitución transmodal. (3) La expansión
del área cerebral. (4) La nueva asignación compensatoria
de procesos neurocognitivos (p. ej.,
recordar trayectorias mediante verbalización).
La capacidad adaptativa propia de la neuroplasticidad
puede expresarse a niveles múltiples,
desde los más básicos y fundamentales
hasta los más globales:
- genes y su transcripción
- modificación de moléculas
- sinapsis
- neuronas
- redes y sistemas neuronales
- el SNC en su conjunto
El análisis de la plasticidad puede realizarse
en cada uno de estos niveles si se utilizan las
técnicas correspondientes. Pero en último término,
lo que nos interesará será comprobar la
consecuencia funcional de esos cambios adaptativos:
cómo se desarrolla la función servida
por una determinada área o sistema neural del
cerebro.
En términos generales, se suele diferenciar
la plasticidad fisiológica de la plasticidad morfológica.
La plasticidad fisiológica refleja los
cambios ocasionados en las propiedades de las
respuestas de las neuronas y sus conexiones.
La plasticidad anatómica implica cambios en la
estructura de la neurona y el neuropilo: número
de neuronas, tamaño de sus arborizaciones,
número de sinapsis, etc. Obviamente, ambos
tipos de plasticidad no son contrapuestos: pueden
aparecer conjuntamente o pueden hacerlo
de forma separada; es decir, puede demostrarse
la plasticidad fisiológica (p. ej., como aumento
de la eficacia sináptica) sin que se demuestre
plasticidad anatómica (p. ej., no hay cambio
alguno estructural).
Huelga decir que neuroplasticidad muestra
su doble cara, en cuanto que la adaptación, el
cambio en la función o en la estructura, aparece
tanto en sentido positivo como negativo.
Cabe hablar de un patrón temporal en la
sucesión de cambios que observamos como
respuesta de las estructuras nerviosas ante un
suceso estimulante. Inicialmente, puede ser un
simple fenómeno fisiológico (p. ej., mayor
número de moléculas transmisoras liberadas
en una sinapsis, mayor número de descargas
de la neurona). Pero si el estímulo persiste y la
activación se consolida, aparecen ya cambios
estructurales que refuerzan los anteriores (p.
ej., mayor número de sinapsis). Esto permite
distinguir, en función del tiempo transcurrido,
entre:
- cambios rápidos o inmediatos (segundos a
horas)
- cambios retardados o diferidos (días a
meses)
Los inmediatos son fundamentalmente de
tipo fisiológico; los retardados son principalmente
anatómicos: brotes sinápticos nuevos,
desarrollo de ramificaciones, etc.
En definitiva, el término de plasticidad neuronal
va íntimamente asociado al de cambio en
el estado funcional de la neurona (fisiológico,
morfológico). Desde ese punto de vista, podríamos
establecer un análisis comparado entre
los cambios que observamos en una neurona
conforme se va desarrollando en las fases propias
del desarrollo cerebral, y los cambios que
observamos cuando la neurona recibe una
influencia que la invita a sufrir una modificación.
Y hay una situación muy particular que es
la que en esta ocasión más nos concierne:
¿Qué ocurre cuando una neurona en fase de
desarrollo empieza a recibir influencias específicas
en forma de bombardeo especializado?
El desarrollo
A lo largo del desarrollo del cerebro humano, su
crecimiento comprende dos grandes procesos:
- crecimiento
- desarrollo
El crecimiento consiste en el aumento del
número de células -tanto neuronas como neuroglía-
hasta alcanzar el número propio de la
especie. Esto se consigue mediante procesos
de división celular que origina la multiplicación
de las neuronas. Es un fenómeno de hiperplasia
que está determinado básicamente por la
dotación genética del individuo. Pero el desarrollo
exige también que las neuronas vayan
convirtiéndose, además, en unidades maduras
y funcionantes, lo que implica crecer y dotarse
de sus constituyentes fundamentales -proteí-
nas y lípidos- en cantidad suficiente para conseguir
el desarrollo de todos los componentes y
estructuras celulares: la hipertrofia; los dos
fenómenos esenciales van a ser:
- la formación de sinapsis o sinaptogénesis
- la mielinización
1. El desarrollo sináptico
Una vez transformado el neuroblasto en neurona,
ésta aumenta de tamaño y lo hace a base
de incrementar el cuerpo neuronal y el tamaño
y la longitud de los procesos celulares: las dendritas
y el axon o cilindroeje. Sobreviene un
aumento de la arborización dendrítica y de la
densidad axónica. Los axones crecen y se alargan
hasta que encuentran sus membranas
diana en donde formarán las sinapsis. La membrana
diana puede estar en el soma celular, en
la dendrita o en el axon de otra neurona dentro
del SNC, o en otro tipo de célula fuera del SNC
(músculo, célula glandular). El aumento de la
densidad axónica va seguida de un aumento en
el número de sinapsis.
La actividad sináptica se inicia cuando la
terminación presináptica adquiere la capacidad
de segregar su neurotransmisor al llegar el estímulo,
de modo que este neurotransmisor liberado
puede ejercer su efecto excitador o inhibidor
sobre la membrana postsináptica.
La mayoría de las sinapsis estructurales del
cerebro se forman en la fase más temprana de
la vida: en los primeros dos años después del
nacimiento. El proceso es complejo, ya que no
basta con que el axon se prolongue; hace falta
que contacte con su célula diana y establezca
la sinapsis. Ello significa que el axon ha de
"abrirse camino" merced a su cono de crecimiento,
sortear obstáculos, y elaborar la estructura
sináptica: primero la terminación presináptica
y después la estructura postsináptica. La
terminación presináptica ha de enviar señales
a la estructura postsináptica para que ésta elabore
las moléculas que sean capaces de captar
los mensajes que la terminación presináptica
codificados en sus neurotransmisores. El neurotransmisor,
pues, se convierte en la gran
molécula mensajera.
¿Cómo se hace posible que un estímulo
externo que incide sobre una neurona cerebral
desencadene en ésta la potencialidad para
modificar su estructura y su función?
Los estímulos que llegan al cerebro por las
diversas vías nerviosas sensoriales operan en
último término mediante la liberación de moléculas
que poseen una estructura química concreta:
los neurotransmisores y los factores tróficos.
Estas moléculas encuentran en la membrana
de la neurona postsináptica a otras moléculas
con las que establecen un particular vínculo,
y las llamamos "moléculas receptoras" o
simplemente receptores. Se ha dicho que neurotransmisor
y receptor se comportan como
llave y cerradura por su especificidad. De la
interacción entre ambas moléculas surge la
señal que, ya dentro de la neurona, va a iniciar
una cascada de reacciones bioquímicas. En el
curso de esta cascada, algunas de las reacciones
bioquímicas van a provocar cambios inmediatos
e instantáneos, brevísimos, en el funcionamiento
de determinadas moléculas intraneuronales.
Pero algunas de estas reacciones van
a tener mayor repercusión y hondura, porque
van a llegar hasta el núcleo de la neurona, en
donde van a modificar el funcionamiento de
algunos genes, bien promoviendo la iniciación
de su acción, bien frenándola. La consecuencia
va a ser sustancial porque los genes promueven
la síntesis de proteínas, y estas proteínas
son de naturaleza y función enormemente
variadas:
- estructurales
- canales iónicos
- enzimas
- receptores
- moléculas de adhesión,
- factores de transcripción, etc.
La actividad de estas proteínas se expresa
en la vida de la neurona: en la expansión de sus
prolongaciones, en la formación de sinapsis, en
el reforzamiento de estas sinapsis, en la síntesis
de neurotransmisores.
Puesto que el valor último de los cambios
plásticos lo vamos a medir por el establecimiento
y reforzamiento de sinapsis, conviene
que fijemos la atención en los mecanismos que
intervienen. No basta que la neurona emita una
prolongación en busca de su diana; es preciso
que esa diana atraiga a la prolongación y, por
así decir, simpatice con ella, es decir, establezca
un contacto en acuerdo mutuo para que
ambas células, la emisora y la diana, modifiquen
sus estructuras hasta que se conforme la
sinapsis en toda su complejidad. Esto significa
la síntesis y la ubicación especializada de
numerosas moléculas y estructuras, dirigidas
por la acción esencial de los correspondientes
genes.
2. La transmisión de naturaleza glutamatérgica
En el establecimiento y reforzamiento de sinapsis
intervienen, entre otros, mecanismos reforzadores
derivados de la acción de un particular
neurotransmisor de carácter activador, el ácido
glutámico, que va a actuar a través de sus
receptores específicos AMPA y NMDA. La activación
normal de una vía aferente libera ácido
glutámico en cantidad moderada, capaz de
estimular exclusivamente el receptor AMPA asociado
a un canal de Na+, originando así una
breve despolarización. En cambio, el receptor
glutamatérgico NMDA no contribuye a la respuesta
porque el canal a él asociado permanece
cerrado al estar bloqueado por iones Mg2+.
Sin embargo, cuando el estímulo es muy intenso
el número de receptores AMPA activados
aumenta, la despolarización es mucho más
intensa y alcanza el valor necesario para vencer
el bloqueo de Mg2+ al desplazar a estos iones de
su asociación al receptor-canal NMDA: el canal
queda libre para que fluya un gran número de
iones Ca2+. Es decir, los receptores NMDA son
plenamente activos sólo cuando se ensambla
la combinación de un determinado voltaje y de
un determinado mediador. Además, activa también
los receptores glutamatérgicos de naturaleza
metabotropa asociados a fosfolipasa C, la
cual hidroliza fosfoinosítidos para generar inositol-
trifosfato y movilizar más Ca2+, y diacilglicerol
del que provendrá el ácido araquidónico para
formar eicosanoides.
Esta irrupción de Ca2+ en la estructura postsináptica
va a desencadenar una cascada de
reacciones neuroquímicas de gran trascendencia.
Pues bien, algunos de estos pasos acompañan
también a la génesis de ciertas formas
de memoria. El aumento de Ca2+ inducido por la
activación de receptores NMDA activa diversas
quinasas: la PKA, la PKC, una de las quinasas
dependientes de Ca/calmodulina (CaMKII), y
tirosín-quinasas. La CaMKII es particularmente
importante porque, una vez activada por el Ca2+,
permanece en este estado aun cuando el nivel
del ion disminuya. La inhibición de estas quinasas
mediante diversas sustancias, particularmente
de la PKC y de la CaMKII, perturba en el
animal de experimentación la formación y/o
consolidación de memoria, como ha sido
demostrado en múltiples modelos y muy particularmente
en la memoria de tipo espacial.
Las quinasas mencionadas van a fosforilar
proteínas; pero, como se ha explicado anteriormente,
parte de los procesos de fosforilación
van a tener lugar en el núcleo provocando la
activación de factores de transcripción, la activación
de genes de acción inmediata y la ulterior
codificación de nuevas proteínas (algunos
de las cuales son también factores de transcripción).
Es evidente que la consolidación
duradera de la sinapsis exige la síntesis de
unas proteínas y la inhibición de otras; es así
como se instauran procesos de largo alcance
que van a permitir la modificación estable y permanente
de diversos elementos de la sinapsis
situados tanto pre como postsinápticamente.
Como uno de estos procesos es el incremento
pertinaz de liberación de glutamato, deben
existir mecanismos que, iniciados en el compartimiento
postsináptico, terminen por actuar
retrógradamente en la terminación presináptica
facilitando dicha liberación.
Existen correlatos funcionales de estos procesos
de largo alcance, como son los fenómenos
de potenciación e inhibición de larga duración
(o a largo plazo), conocidos con las siglas
LTP y LTD, respectivamente. Tales fenómenos
modulan positiva o negativamente la intensidad
de la transmisión sináptica, y van a servir
no sólo para dar base funcional a la actividad
fisiológica interneuronal sino para reforzar el
establecimiento, conservación y permanencia
de las conexiones sinápticas.
3. Maduración cerebral, estimulación y
experiencia
Entre los rasgos más sobresalientes del SNC
destaca la exquisita precisión de su ingente
número de conexiones. Esta configuración tan
compleja resulta tanto más sorprendente si
consideramos que, en el momento del nacimiento,
las conexiones neuronales prácticamente
no están establecidas. Estas conexiones
neurales definitivas se van a establecer merced
a la remodelación de la configuración inicial
inmadura que contenía sólo un esbozo o insinuación
de lo que será el modelo adulto definitivo.
A medida que el cerebro crece, aumenta el número de sus prolongaciones y de los contactos
sinápticos que establecen. El hecho de que
sea necesaria la actividad neuronal para completar
el desarrollo implica que la maduración
cerebral es modificable a través de su propia
estimulación y de la experiencia, proporcionando
al cerebro la adaptabilidad necesaria. Este
esquema resulta probablemente más económico
desde el punto de vista biológico, ya que un
modelo en el que se necesitara el control genético
para la formación de todas las sinapsis exigiría
un ingente número de marcadores moleculares
específicos y de sus respectivos genes.
En las primeras etapas del desarrollo existe
poco espacio para que aparezcan cambios
plásticos; digamos que la programación es eminentemente
genética y poco asequible a ser
manipulada. En las etapas más posteriores del
desarrollo, sin embargo, la plasticidad influye
de manera mucho más destacada, de forma
que la experiencia inicial controla en parte la
riqueza de conexiones entre las neuronas, y es
sustancialmente responsable de todo el rico
entramado final. En las etapas postnatales, las
diversas influencias y estímulos van provocando
nuevos brotes dendríticos y axónicos, con
nuevas ramificaciones. Y finalmente, van estableciendo,
reforzando o eliminando los contactos
sinápticos hasta conseguir la remodelación
final de los circuitos.
Se acepta que existen momentos o períodos
especiales en los que cada una de las distintas
áreas del SNC presenta especial sensibilidad y
capacidad de respuesta para la modificación
inducida por las diversas influencias. Por lo que
sabemos, la influencia de la experiencia afecta
más a la organización final de los circuitos locales
que a las vías principales, porque para
entonces ya se ha completado la organización
topográfica de los grandes circuitos.
Aunque sabemos poco de los factores que
controlan la duración y el momento en que se
establecen estos periodos de especial sensibilidad,
guardan particular relación con la sinaptogénesis,
es decir, con una fase en la que existe
hiperproducción de sinapsis en la corteza
cerebral. Pero muchas de estas sinapsis se van
a perder dando origen a un fenómeno de remodelación
de gran calado. Podríamos decir que el
programa de desarrollo genéticamente preestablecido
configura las fases de producción o
estallido sináptico: un periodo de particular
sensibilidad para recibir la información sensorial
que en último término va a condicionar y
dirigir el aprendizaje. Pero es el individuo con
las influencias externas que lo circundan quien
decidirá al final cuál ha de ser el entramado de
redes sinápticas que se forman, que será lo que
haya de condicionar su experiencia, su aprendizaje.
No todas las áreas cerebrales presentan
periodos de sinaptogénesis y de pérdida sináptica
al mismo tiempo. En la corteza visual primaria
hay un brote de sinaptogénesis hacia los
3-4 meses de edad con una densidad máxima
a los 4 meses. Pero en la corteza prefrontal
tarda más tiempo y alcanza el máximo de densidad
sináptica a los 3-5 años. El curso temporal
de la eliminación de sinapsis se prolonga
también más en la corteza frontal (hasta los 20
años) que en la corteza visual (4 años).
Estos estudios concuerdan con los que se realizan
utilizando técnicas funcionales de neuroimagen,
o en los estudios de metabolismo cerebral.
Podemos, pues, concluir afirmando que son
distintos los tiempos de maduración para las
diversas estructuras cerebrales, y que las áreas
primarias corticales senso-motoras se desarrollan
antes que las grandes áreas de asociación.
4. La mielinización
El proceso de mielinización de los axones alcanza
su máxima velocidad de síntesis alrededor de
los 8-9 meses después del nacimiento, a juzgar
por la velocidad de síntesis del colesterol. La
mielina está producida por la glía; el 40 %$ es
agua y el 60 % una combinación de lípidos, proteínas
y carbohidratos. Los lípidos alcanzan el
75-80 % del material no acuoso, y consta de
colesterol, fosfolípidos y galactolípidos. De los
fosfolípidos del SNC destacan los gangliósidos,
un grupo de sialoglicoesfingolípidos que se
encuentran en la membrana plasmática de las
células. Son mucho más abundantes en la sustancia
gris que en la blanca, y se concentran en
las terminaciones axónicas y en las dendritas, es
decir, en aquellas estructuras que constituyen la
mayor parte de las interconexiones sinápticas.
La neurogénesis
Hasta hace unos años se aceptaba que el único
mecanismo por el que el SNC se podía reparar
consistía en la producción de nuevos brotes en
los terminales axónicos, o mediante cambios
en la interacción del neurotransmisor con su
receptor, o por reorganización de las sinapsis.
Pero no era posible sustituir a las neuronas que
morían o degeneraban. Durante las dos últimas
décadas se ha mostrado con absoluta evidencia
que a todo lo largo de la vida adulta de los
mamíferos, incluidos los seres humanos,
siguen naciendo neuronas en ciertas zonas restringidas
del SNC: esto es lo que llamamos la
neurogénesis del cerebro adulto. El hecho de que nazcan neuronas nuevas
obliga a entender los mecanismos cerebrales
del adulto de un modo diferente. Y además, si
el SNC del adulto está preparado para incorporar
nuevas células e integrarlas en el funcionamiento
ordinario de una concreta región cerebral,
es porque dispone de los mecanismos
especiales para hacerlo; por consiguiente, cabe
pensar que esos mecanismos no sólo sirvan
para incorporar neuronas endógenas (es decir,
nacidas en el propio cerebro) sino también exógenas
(introducidas desde el exterior).
Resulta fácil comprender que la neurogénesis
se convierte así en una modalidad relevante
dentro de todo el fenómeno de la plasticidad del
SNC. Porque del mismo modo que los estímulos
diversos originan cambios en la conformación y
función de las neuronas ya existentes, podemos
pensar que algunos de esos estímulos pueden
modificar -positiva o negativamente- la velocidad
y las características de la neurogénesis.
En el cerebro adulto se han identificado
células madre de tipo neural, con capacidad
para convertirse en los tres tipos de células propias
del SNC: las neuronas, los astrocitos y los
oligodendrocitos. Los principales sitios de neurogénesis
en el SNC son:
- la zona subventricular en el ventrículo lateral
- la zona subgranular en el hipocampo
Algunos autores señalan que la neurogénesis
existe también en otras regiones del SNC
adulto, como son la corteza cerebral o la sustancia
negra, pero los datos aportados son aún
controvertidos.
No basta con que nazcan células madre. Es
preciso que emigren, maduren y se transformen.
Todos estos pasos están perfectamente
identificados en el cerebro en desarrollo. En el
adulto sucede lo mismo, con la diferencia de
que han de hacerlo en un microambiente ya
maduro, en donde es preciso que la neurona se
integre dentro de circuitos y redes ya existentes
y muy estables.
Hemos de aceptar que la neurogénesis en el
cerebro adulto forma parte del funcionamiento
ordinario; y dadas las regiones en las que tiene
lugar, lo lógico es pensar que intervenga en los
procesos de memoria y aprendizaje. Es posible
que de alguna manera compense a la muerte
neuronal que habitualmente existe, y que por
tanto contribuya de forma importante a la integración
funcional de estas estructuras.
En el ambiente del SNC deben existir y
actuar las moléculas neuroquímicas necesarias
para promover la proliferación de las células
madre, y para estimular la migración, el crecimiento
y el desarrollo de las prolongaciones,
incluidas las vías de penetración de los conos
de crecimiento axónico. Entre tales moléculas
se encuentran diversos factores neurotróficos y
otras proteínas.
Datos experimentales:
el enriquecimiento ambiental
Así como los experimentos de deprivación sensorial
(visual, auditiva, etc.) y nutricional provocan
cambios degenerativos en el neurodesarrollo
y procesos de readaptación de circuitos y
conexiones neurales, los experimentos de estimulación
demuestran la promoción del neurodesarrollo.
Hemos visto que los sistemas cerebrales
responsables de la percepción sensorial tienen
una maduración temprana, mientras que los
responsables de la integración de la información,
es decir, los sistemas metacognitivos cuya actividad
se central en la corteza prefrontal, como
área de asociación terciaria, son de maduración
más tardía. Sin embargo, están expuestos igualmente
a la influencia de la experiencia e incluso
puedan ser más sensibles a ella que los sistemas
sensoriomotores. Como ya se ha dicho, el aprendizaje y la experiencia provocan modifican
cerebrales tanto neuroquímicas como neuromorfológicas,
refuerzan los contactos sinápticos ya
existentes y favorecen la formación de nuevos
contactos entre las células.
Son muchos los modelos experimentales que
se han utilizado para valorar la influencia de las
modificaciones del ambiente sobre el desarrollo
cognitivo. Quizá uno de los que alcanza resultados
más sorprendentes es el modelo de enriquecimiento
ambiental. En este modelo, los animales
(generalmente roedores: ratas y, menos frecuentemente,
ratones) son estabulados en jaulas
más grandes lo habitual, y en mayor número
por jaula. En las jaulas se colocan juguetes que
se van cambiando, de formas y colores variados.
Se incluyen escaleras, ruedas giratorias, y se
plantean dificultades para el acceso a la comida
que también puede ser varias en textura y sabor.
Los animales que han sido sometidos a este tipo
de estimulación durante periodos variados de
tiempo (generalmente, 1 o 2 meses después del
destete) presentan diferencias sustanciales frente
a sus compañeros estabulados en condiciones
estándar: realizan mejor las pruebas que
requieren un aprendizaje complejo, son más
competentes en las pruebas que evalúan la
memoria visoespacial y la memoria a corto plazo,
e incluso pueden mostrar signos más tardíos de
envejecimiento. Estos resultados de carácter
cognitivo se acompañan de modificaciones neuroanatómicas,
como son: el aumento de grosor
de la corteza cerebral, el incremento en el número
de las espinas dendríticas y el aumento en el
número y tamaño de las sinapsis, y el aumento
del proceso de neurogénesis arriba descrito. A
nivel neuroquímico, se aprecia un incremento en
la expresión de numerosos genes que tienen que
ver con el desarrollo neuronal, y modificaciones
en el funcionamiento de las vías de señalización
intraneuronal que son activadas en respuesta a
estímulos neuroquímicos diversos.
Pero no es sólo la estimulación ambiental la
que puede originar modificaciones perdurables
en el neurodesarrollo. Estimulaciones más sutiles
como es la estimulación tactil postnatal,
mantenida de modo suave y permanente
durante un cierto tiempo después del nacimiento
(manipulación tactil consistente) ejerce
efectos beneficiosos en forma de una menor
reactividad emocional, menos tendencia al
estrés, mayor capacidad de aprendizaje en
situaciones emocionales. Mientras que cuando
la estimulación es "inconsistente" porque las
maniobras tactiles han sido irregulares en su
forma y frecuencia, los animales presentan
mayor reactividad emocional y ven reducida su
capacidad para ciertos aprendizajes. Igualmente,
se ha comprobado experimentalmente que
el favorecimiento del vínculo de la madre con su
prole ejerce efectos beneficiosos sobre la cromatina
nuclear, que redundan a largo plazo en
la activación de genes y la producción de sus
correspondientes productos.
De lo expuesto se desprende que el ambiente
es capaz de modificar la función y la estructura
cerebral, de forma que la experiencia tiene
consecuencias en diferentes niveles de integración
más o menos perdurables. Esto es especialmente
cierto durante las primeras etapas
de la vida en las que el desarrollo cerebral en
las que la experiencia tiene una importancia
mayor, si cabe, ya que no sólo facilita patrones.
Pero no siempre la modificación de una función
se acompaña de modificación de la estructura,
y esto conviene tenerlo muy presente sobre
todo cuando el cerebro se encuentra sometido
a perturbaciones incisivas y constantes que
dificultan la expresión de los procesos adaptativos
en toda plenitud.
La intervención temprana en
el síndrome de Down
¿De qué realidad partimos?
Hemos podido comprender cómo, en la base del
desarrollo del SNC y de la expresión física de
todas sus funciones, se encuentra la propiedad
de la neuroplasticidad. Es una propiedad sustancial
que a lo largo de toda la vida, y con intensidad
diferente según las etapas, va a modular
muy significativamente la impronta ejercida por
el programa genético de cada individuo.
Pero no es lo mismo partir de un sustrato
neural, que se va desarrollando conforme a programas
y patrones firmemente establecidos en
el curso de la evolución, que de un sustrato
neural sometido desde su inicio al desequilibrio
derivado de la sobredosis de genes de todo un
cromosoma, en nuestro caso el 21.
Existen numerosos trabajos sobre el modo
en que la deprivación sensorial de una determinada
modalidad puede ser parcialmente compensada
mediante el desarrollo vicariante de
áreas cerebrales que corresponden a otra
modalidad. Y cómo la estimulación sistemáticamente
aplicada de una concreta función puede
activar áreas anteriormente silenciosas que
ayudan a restablecer la función, al menos parcialmente.
Pero el problema al que nos enfrentamos en
el síndrome de Down es bastante más complejo,
por tres motivos fundamentales: a) La lesión o perturbación cerebral no
queda circunscrita a un territorio sino que es
difusa, aunque puede predominar más en
unos territorios cerebrales que en otros.
Esto significa que no afecta de manera
exclusiva a una función, sino a muchas; y
tanto más cuanto más una función dependa
de la activación coordinada de varias áreas
cerebrales.
b) A la hora de promover la restauración funcional
con nuestros sistemas de estimulación,
actuamos sobre un terreno genéticamente
infradotado. Es decir, si, como ya
hemos explicado, la respuesta adaptativa
de una neurona como elemento clave de su
plasticidad incluye el desencadenamiento
de una cascada de reacciones moleculares
entre las que se incluye la activación de
genes neuronales, muchas de estas reacciones
se encuentran comprometidas por la
trisomía. Es decir, partimos de un terreno
infradotado.
c) La trisomía persiste a lo largo de la vida; y
la del cromosoma 21 conlleva la producción
de elementos, o la perturbación en la sucesión
de determinadas vías bioquímicas, que
terminan por producir elementos neurotóxicos
a lo largo de la vida de la persona.
No es mi intención poner en tela de juicio el
valor que tienen los programas de Atención
Temprana para la crianza global de un bebé con
síndrome de Down. Mi experiencia personal
directa -tanto próxima como remota- y, sobre
todo, la experiencia de muchos expertos indican
los ricos beneficios que la Atención Temprana
reporta a los niños con síndrome de
Down. Lo que deseo analizar es cuántos de
estos beneficios son el fruto directo de la estimulación
motora, sensorial y cognitiva que
influye sobre el cerebro, y cuántos son el fruto
indirecto del ambiente que un buen programa
de Atención Temprana genera en esa unidad
funcional que constituye el recién nacido con su
familia y el entorno. Quizá sea el momento de
recordar que los programas recomendados
aquí y allá a las familias de niños con síndrome
de Down, con mayor o menor presión, no es uno
solo sino varios. Y que en algunos, la insistencia
por aplicar ejercicios agotadores, omnipresentes
y omnicomprensivos de ejercicio físico y
estimulación sensorial es tal que acorrala a los
padres y los acongoja en su deseo de ofrecer al
hijo todo lo que les dicen que es necesario.
Quizá sea éste el momento de preguntarse:
¿Hay una relación lineal entre estímulo físico y
sensorial y desarrollo neuronal? ¿Es posible
alcanzar un techo de rendimiento máximo, a
partir del cual el incremento de estímulo sea
contraproducente y provoque un declive en el
resultado global? ¿Es comparable la respuesta
neuronal de un cerebro sano a lo que puede
conseguirse en un cerebro genéticamente alterado?
El cerebro en el feto y recién
nacido con síndrome de Down
Quizá el mensaje más directo y más definitivo
nos lo puede dar una sencilla neurona obtenida
de la corteza cerebral de un feto con síndrome
de Down, mantenida en cultivo y dejada que se
desarrolle espontáneamente a lo largo de los
días. Cuando una neurona normal es así mantenida,
rápidamente se diferencia y desarrolla
sus prolongaciones para conectar con otras
neuronas próximas a ella al menos durante 14
días. Pero si la neurona fetal proviene de un
cerebro con síndrome de Down, al cabo de 7
días inicia un proceso de degeneración y muerte
neuronal. La neurona síndrome de Down
muestra signos de debilidad, su programación
no le permite mantenerse viva durante el
mismo tiempo que la neurona normal.
El análisis neuroquímico sistemático que se
está realizando en cerebros fetales con síndrome
de Down demuestra lo siguiente:
a) Algunas proteínas que derivan de genes
del cromosoma 21 están en concentración
elevada como corresponde al exceso de
dosis génica. En cambio, otras que derivan
también de genes del cromosoma 21 están
en concentraciones normales, y otras lo
están en concentraciones disminuidas.
b) Algunas proteínas cerebrales cuya síntesis
no depende directamente de genes del
cromosoma 21 también pueden estar en
concentraciones anómalas por exceso o por
defecto.
c) Esta disregulación o desequilibrio se
aprecia en proteínas que intervienen en
importantes procesos de la neurogénesis y
la sinaptogénesis, como son:
_ la síntesis de factores de transcripción
_ proteínas que intervienen en el intercambio
de señales entre neuronas
_ proteínas que conforman el esqueleto
de la neurona
_ proteínas que regulan los procesos de
oxidación neuronal
_ proteínas que guían el cono sináptico
de un axon
Vemos, en definitiva, una debilidad intrínseca
en la neurona durante el período fetal. Se ha dicho, sin embargo, que en el momento del
nacimiento no hay grandes diferencias entre el
cerebro del recién nacido sin y con síndrome de
Down, ni por el número de neuronas ni por el
número de espinas o de sinapsis. Y ciertamente,
cuando uno evalúa las funciones psicomotoras
de un recién nacido con síndrome de Down
obtiene con frecuencia coeficientes de desarrollo
que son normales o están muy próximos a la
normalidad. No siempre es así, porque sabemos
muy bien la gran dispersión de valores que
existe entre los individuos con síndrome de
Down. Pero, en cualquier caso, esto significa
que, pese al desequilibrio proteico cerebral
generado por la trisomía, se mantienen los
mecanismos básicos de neurogénesis cerebral
lo suficientemente bien como para conformar el
marco funcional del desarrollo.
Ahora bien, tan pronto como el cerebro es
sometido a la intensa estimulación ambiental
que debe poner en juego toda la maquinaria
arriba señalada para recibir estímulos y responder
a ellos en forma de crecimiento del
soma neuronal y de sus prolongaciones, de
establecimiento y consolidación de las conexiones
sinápticas y de la mielinización, sobreviene
el relativo fracaso de las neuronas. Su maquinaria,
cuyo funcionamiento y capacidad de
reserva depende tan directamente de la programación
génica, muestra signos de relativa
incapacidad. Es entonces cuando, ya en los primeros
meses tras el nacimiento, empezamos a
observar desviaciones cada vez más claras en
la longitud de las prolongaciones dendríticas,
en el número de espinas, en las sinapsis establecidas.
Paralelamente, los tests de desarrollo
nos muestran cifras más bajas, incrementos
del tiempo necesario para alcanzar los diversos
hitos del desarrollo.
La gran pregunta que nos hacemos es:
¿puede ser todo esto corregido mediante la
apropiada y pertinente estimulación? Si atendemos
a los reclamos de algunos de los programas
de neurodesarrollo propuestos en diversas
páginas de Internet, da la impresión de que todo
es corregible, que es cuestión de aplicar con la
suficiente intensidad y constancia la estimulación
apropiada a cada déficit, y nuestro personajito
con síndrome de Down se normaliza.
Es cierto que la práctica de programas activos
y bien construidos de Atención Temprana
consigue recuperar funciones, mejorar sustancialmente
la iniciación y el desarrollo de los procesos
cognitivos, mejorar el lenguaje, etc. Es
decir, la acción educativa firme, constante, inteligente,
activa ese cerebro pese a las trabas
que tiene, y le hace utilizar sus recursos de neuroplasticidad.
Pero debo exponer que esta buena respuesta
no es completa, y ahí es donde yerran
quienes ofrecen soluciones milagrosas a sus
programas de estimulación y crean falsas
expectativas que, desgraciadamente, a veces
cuestan mucho dinero y un exagerado
esfuerzo para las familias. Podemos mejorar
y mejoramos ciertas funciones más asequibles,
pero es imposible conseguir el pleno
restablecimiento de todas las áreas que en
mayor o menor grado se ven afectadas por la
trisomía. El problema es mayor cuando se
trata de áreas de integración, es decir, de
aquellas áreas que no reciben directa y primariamente
los estímulos sensoriales modales,
sino que integran de forma secundaria o
terciaria la información plurimodal.
¿Qué nos dicen los modelos animales
de síndrome de Down?
Nosotros hemos abordado directamente esta
cuestión en uno de los modelos animales de
síndrome de Down más mundialmente reconocido
y utilizado, el ratón Ts65Dn. Es un ratón
que tiene trisomía parcial del cromosoma 16,
un cromosoma que contiene una larga secuencia
de genes ortólogos del cromosoma 21
humano, concretamente desde la región cercana
al conjunto de genes Gabpa/App hasta
Znf295. Sometimos a diversos grupos de ratoncitos
recién destetados, tanto trisómicos como
sus hermanos normales, a una etapa de enriquecimiento
ambiental tal como la que he descrito
anteriormente durante un periodo de 6
semanas. Terminado el período de enriquecimiento,
analizamos su capacidad de aprendizaje
en diversos tests, entre los que predominó el
test del laberinto acuático de Morris, que consiste
básicamente en aprender a reconocer la
presencia de una plataforma sumergida en un
tanque de agua, que permanece invisible. Algunos
de estos ratones fueron después sacrificados
para analizar su cerebro y contar las dendritas
y espinas de las neuronas piramidales de
un área de la corteza cerebral.
Pudimos comprobar que el enriquecimiento
ambiental mejoró parcialmente el aprendizaje
visoespecial en las hembras trisómicas,
no así en los machos trisómicos en los que
incluso empeoró su aprendizaje. Cuando en
un trabajo posterior analizamos qué factores
pudieron influir en la mala respuesta de los
machos trisómicos, observamos que el enriquecimiento
ambiental en una colonia grande,
como es lo habitual, les producía una situación
estresante manifestada por el aumento
de corticosterona, y una situación como de indefensión que probablemente interfería en
su tarea de aprendizaje. Y esto no ocurría en
los ratones normales. Cuando analizamos
después el cerebro de las hembras que
habían mejorado parcialmente su aprendizaje
mediante el enriquecimiento ambiental, y lo
comparamos con el de sus hermanas controles,
comprobamos que el aprendizaje en las
controles había hecho aumentar el número de
espinas de manera significativa; no así en las
hembras trisómicas.
A la hora de interpretar estos resultados,
indudablemente hemos de señalar que los
seres humanos no nos comportamos de la
misma manera que los ratones por lo que se
refiere a los condicionamientos de sexo, y que
no es lo mismo el enriquecimiento ambiental
que un programa de Atención Temprana. Sin
embargo los resultados nos clarifican algunos
aspectos.
a) Es cierto que el enriquecimiento ambiental
fue aplicado indiscriminadamente. Pero yo
me pregunto cuántas de nuestras acciones
de intervención no son aplicadas de manera
indiscriminada, no ajustadas a las cualidades
y posibilidades del niño, en un exceso de estimulación
que puede resultar contraproducente.
Nuestros experimentos nos indican
claramente que lo que puede ser beneficioso
para un grupo no lo es para otro
b) La trisomía introdujo un factor de debilidad
y de inestabilidad en la respuesta a la
acción estimuladora. Porque tanto la parcialidad
en la respuesta positiva de las hembras
a la estimulación como el perjuicio ocasionado
en los machos estuvo condicionado
por el factor genético.
c) Como ya habíamos explicado anteriormente,
la técnica del enriquecimiento
ambiental aplicada a roedores ocasiona de
manera constante una estimulación de la
respuesta funcional (mejora de aprendizajes),
que se acompaña de incrementos en
los parámetros estructurales de la corteza
cerebral; cambios estructurales que sirven
para consolidar esa función. Lo comprobamos
en nuestros experimentos realizados
en ratones normales. No así en las ratonas
trisómicas en las que el enriquecimiento
mejoró el aprendizaje pero no el número de
espinas dendríticas. Esto demuestra algo
que habíamos ya anunciado: las técnicas de
intervención y de estimulación pueden
mejorar la función sin que necesariamente
lleguen a mejorar en términos visibles las
estructuras; puede fallar este factor de consolidación.
Estamos en presencia de plasticidad
fisiológica, pero no hemos llegado a
demostrar la plasticidad morfológica. Es
preciso señalar, además, que se han encontrado
alteraciones en los procesos de LTP y
LTD de las neuronas hipocámpicas en este
modelo de ratón. Se ha propuesto que estos
trastornos fisiológicos sean los responsables
de un pobre modelaje en la organización
estructural a largo plazo de las diversas
redes neuronales.
Al margen de los experimentos sobre los
efectos de la estimulación, hemos analizado
también en estos ratones trisómicos el fenómeno
de la neurogénesis que, como recordarán,
subsiste y se mantiene en las etapas postnatales.
Queríamos saber si aparecía este fenómeno
también en los ratones trisómicos. La buena
noticia es que existe neurogénesis en el hipocampo
de dichos ratones, lo que significa que la
alteración genética no la afecta al menos
durante una parte sustancial de la vida. Como
ya dijimos, este proceso puede contribuir a
mantener y renovar estructuras cerebrales que
participan en los mecanismos de la memoria y
el aprendizaje.
Resumen y conclusiones
Las propiedades plásticas del SNC contribuyen
de manera decisiva a:
- promover su desarrollo y mantener su función
a todo lo largo de nuestra existencia
- ser modulado y modificado por la influencia
ambiental presente en cada etapa o
circunstancia
- recibir, almacenar y evocar la información
- ser reparado y recuperar la función, en
grado variable, tras un evento lesivo
- compensar o corregir, en grado variable, la
pérdida ocasionada por una lesión
La plasticidad es, por tanto, la propiedad
que permite que la genética sea invadida,
corregida, rectificada por la experiencia vital de
cada individuo.
Esta propiedad, sin embargo, tiene unos
límites que están impuestos, en condiciones
normales, por la propia naturaleza del sistema
nervioso, y en condiciones patológicas, por el
grado, la naturaleza y la extensión de la lesión
que haya padecido.
El objetivo final de la acción educativa sobre
un ser humano es conseguir un ser equilibrado.
Sin duda, la ejercitación de una determinada
habilidad o tarea promueve el desarrollo y función
de las estructuras cerebrales que sirven a la ejecución de esa tarea. En eso se basa la
formación de un especialista: músico, gimnasta,
pintor o analista de sistemas.
El síndrome de Down implica una nueva realidad.
Es un cerebro mediatizado por unas alteraciones
de origen génico que limitan o constriñen
su pleno desarrollo y función. Por su
difusa presencia a lo largo y a lo ancho de las
estructuras cerebrales, quedan afectados en
mayor o menor grado variados sistemas implicados
en funciones distintas: lo motórico, lo
sensorial, lo verbal, determinados aspectos
relacionados con lo cognitivo, con lo adaptativo.
La atención temprana aplicada a los niños
con síndrome de Down tiene el objetivo claro de
aprovechar las neuroplasticidad para activar y
promover las estructuras que han nacido o que
se han de desarrollar de un modo deficiente.
Tratamos de ejercer una fuerza impulsora contra
algo que se resiste, por su propia limitación
génica, a ser activado y reparado. Algo que,
además, se encuentro disperso y que nos obliga
a actuar desde distintos frentes.
Esa es una de las dificultades: el experto en
atención temprana ha de atender al individuo
en su conjunto, tratando de conseguir el desarrollo
más equilibrado posible. Debe saber que
la plasticidad funciona pero que tiene un límite,
y que es contraproducente tratar de superarlo a
costa de un desequilibrio en el desarrollo de
toda la propia persona en su conjunto, y de la
unidad en la que esa persona se encuentra: la
familia. Debe saber que el exceso de estímulos,
o el desorden en su aplicación, provocan confusión
en los sistemas.
La atención temprana ha demostrado ser
eficaz. Pero no tengamos una visión simplista
de su eficacia. Pedimos rigor en los conocimientos,
pericia en su aplicación, capacidad de
previsión sobre la ruta que ese niño va a seguir
y sobre el proyecto de vida que deseamos que
alcance.
Por último, no olvidemos que en el síndrome
de Down no sólo hay problemas biológicos en
las etapas de formación y desarrollo del SNC.
Los sigue habiendo a lo largo de la vida. Por
eso, ya no hablamos tanto de atención temprana
como de atención permanente

J. Flórez es catedrático
de Farmacología en
la Universidad de
Cantabria, Santander,
España. Correo-e: florezj@
unican.es

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